Cell Metab 综述︱曹旭团队评述骨内感知系统调控骨稳态及骨痛

Original 吕潇，高枫逻辑神经科学 2023-03-10

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撰文︱吕潇，高枫

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏叶

机体通过视觉、听觉、味觉、嗅觉和触觉传递信号到大脑，感知光、声音、温度、化学物质和力等外界刺激，使我们认知外部世界，并帮助机体做出趋利避害的适应性反应。这被称作为外感知系统（Exteroception System）[1]。我们已经在分子受体、神经环路层面对外感知系统有了较为充分的认识。然而，对于机体自身内感知系统（Interoceptive System）的了解却是刚刚开始[2]。内感知系统主要传递并调控机体内部各组织器官生理状态和能量代谢的信号，如怦然心动时的心跳加速、血压升高；大快朵颐后的胃肠扩张、蠕动，甚至更难被主观感知到的骨量、能量代谢、免疫应答等变化。迷走内脏感觉神经将这些信号传递给大脑后，经过大脑精确、高效地整合处理，调控自主神经系统作出特异性的反应以维持机体内环境稳态。

骨骼系统约占人体总体积的70%，作为全身最大的器官之一，持续不断的骨重塑消耗大量的能量，为维持肌肉运动，储存矿物质，提供稳定的造血环境及维持机体能量代谢平衡起着不可忽略的作用,骨同样作为内分泌器官调控全身机体代谢平衡[3-5]。骨拥有丰富的神经支配，中枢神经系统通过交感神经调控骨重构及骨髓干细胞功能，维持骨稳态。疾病发生时，骨感觉神经可传递疼痛信号，免受过度伤害。感觉神经对骨起营养支持作用很早就被观察到，但其本质的功能——感受及传递骨量变化、能量代谢状态、力学刺激及疼痛刺激的作用，以及骨骼内感知系统维持骨代谢稳态的作用却刚刚被认识到。

2022年10月17日，国际华人骨研学会终身会员、美国约翰霍普金斯大学骨科曹旭教授团队在Cell Metabolism发表题为“Skeletal interoception in bone homeostasis and pain”的综述，在介绍内感知（Interoception）的概念及最新研究进展的基础上，系统总结了近年来骨内感知（Skeletal Interoception）系统维持骨稳态、骨髓间充质干细胞分化及骨与脂肪组织能量转化的研究进展；讨论了机械刺激、生物材料通过骨内感知系统介导骨再生修复的作用；阐述了骨内感知系统在病理条件下及骨痛发生时的调控作用；最后展望了骨内感知系统未来的研究方向及其对治疗骨科相关疼痛方面的潜在转化价值[6]。

一、内感知系统概念、传入和传出通路及脑内呈递整合过程

机体内感知系统最早定义为代表和监控机体内部器官状态，调控内脏器官稳态，是中枢神经系统参与维持机体稳态的神经解剖学基础，包括来自各器官的内感信号，内感受器，传入神经通路，中枢神经系统，传出神经通路。内感知信号（Interoceptive signals）包括生化信号、机械信号和电信号等，内感知信号通过分布在感觉神经上相对应的内感受器（Interoceptor）[7]，分别通过背根神经节（dorsal root ganglia， DRG）脊髓后角及迷走神经节（nodose ganglia，NG）迷走神经通路传入通路传递信号到脑（图1）。脑内诸多脑区都参与了翻译整理外周感觉神经信号的工作，包括孤束核（NTS）、丘脑（thalamus）、下丘脑（ hypothalamus）、海马（ hippocampus）等。被中枢处理之后的调控信号通过自主神经系统，即交感神经和副交感神经传出至相应靶器官,通过对自主神经张力的调控，维持机体各器官功能稳态[8]（图1）。

图1 目前已知的内感知系统（环路）

（图源：Lv X, et al., Cell Metab, 2022）

二、骨内感知系统及PGE2-EP4轴调控骨内感知系统

持续不断的骨代谢维持着机体的正常支架结构，同时为机体提供矿物，和血压，胃肠道运动和血糖波动一样，这一过程同样受到神经系统的精准调控。对骨量的调控犹如血压，胃肠道蠕动等的调控，都是不被人主观感知到的。当过度压力施加在骨上，骨性关节炎，脊柱退变等骨相关疾病可导致疼痛发生，疼痛是骨疾病最常见的症状[9]。

前列腺素E2（PGE2）是经典的促成骨物质，编辑其转运酶和降解酶的基因突变可导致PGE2降解受到抑制，导致原发性肥厚性骨关节疾病（PHO）的发生[10]。另外机械刺激可导致骨内PGE2的浓度增高，这些表现都代表着PGE2随着骨量变化而变化，然而敲除骨细胞的EP4却无法改变骨量，提示着PGE2可能通过其他途径对骨进行调控（图2）。

图2 骨内感知系统维持骨骼内稳态

（图源：Lv X, et al., Cell Metab, 2022）

感觉神经对骨有丰富的支配，先天性感觉神经功能失调的患者往往表现出骨量丢失和骨折发生率增大（图2）。研究发现感觉神经通过分泌SEMA3A,CGRP等神经肽对骨起营养作用[11]。通过逆行示踪和研究证明骨的感觉神经纤维通过背根神经节L1-L6，在脊髓背角换元传入大脑的NTS和下丘脑等核团。同时也证明骨感觉神经可通过DRG背根神经节脊髓上传至脑，并在下丘脑中检测到相关信号[12]。另一方面，交感神经调控骨的理论已相对成熟[13]。作者前期发现骨内感知系统（Skeletal Interoception）中通过骨源性前列腺素E2（PGE2）-感觉神经EP4轴感知骨量变化，信号通过传入神经通路上传至下丘脑的VMH核团，调控VMH神经元CREB信号通路，影响交感神经活性，进而调控骨重构（图2）。骨髓间充质干细胞成骨成脂肪分化功能平衡及骨与脂肪组织能量代谢平衡。骨衰老过程使感觉神经EP4受体表达显著减少，无法对骨代谢变化进行有效感知，这是衰老导致骨丢失的重要机制之一。相关研究发表在Nature Communications [14]、JCI [15]、eLife [12]。

三、骨内感知系统调控骨能量代谢稳态

骨重塑过程由间充质干细胞来源的成骨细胞和造血系巨噬细胞来源的破骨细胞共同完成。破骨细胞来源的TGFB1和IGF1通过招募间充质干细胞成骨分化促进骨形成。骨形成的过程也同时伴随着破骨前体细胞分泌的pdgfbb吸引H型血管长入促进成骨等。持续终身的骨代谢过程，干细胞增殖和分化过程，以及基质合成等过程消耗大量能量。骨组织主要消耗葡萄糖，厌食症或代谢异常患者可能表现为骨生长停滞或故丢失，而骨能量代谢异常亦会导致全身能量代谢失稳态。

下丘脑在调控全身能量代谢的过程中扮演重要角色（图3）。传统意义上，下丘脑-垂体-靶器官轴作为神经内分泌调节的重要组成部分精准调节骨和其他各器官的能量代谢稳态[16]。ARC核团是下丘脑最底层的位于血脑屏障交界区的核团，ARC核主要收集传入信号，通过分泌各种神经肽，同时传递信号到其他核团进行全身能量代谢调控。ARC核主要由促进合成代谢的AgRP/NPY神经元以及促分解代谢的POMC/CART神经元组成，这两种神经元对骨代谢发挥着截然不同的作用（图3）。NPY在AgRP/NPY神经元表达，研究证明NPY全身敲除小鼠表现为高骨量。NPY全身分布着6个对应的受体，全身或条件性敲除Y2R同样表现为高骨量，但中枢敲除Y1R对骨量无明显变化，而在骨敲除Y1R可增高骨量，提示NPY可能通过骨Y1R发挥作用。前期发现感觉神经敲除EP4受体后可显著增加下丘脑ARC核的NPY的表达，从而导致髓腔及外周脂肪组织堆积增加，骨量降低；而外周注射SW033291可抑制ARC的NPY 表达，促进脂肪组织分解，及骨量增加[12]（图3）。提示PGE2-EP4骨内感知系统可通过调控下丘脑神经内分泌系统调控骨与脂肪代谢稳态（图3）。

图3 骨内感知系统调节神经内分泌因子NPY以平衡骨骼和脂肪之间的代谢

（图源：Lv X, et al., Cell Metab, 2022）

哺乳动物的能量需求，糖脂蛋白质的能量代谢过程都内感知系统调控。机体的主要能量器官通过传递迷走和脊髓传入神经通路传递能量代谢状态到中枢，进而通过调节自主神经系统活性维持能量稳态。脂肪组织胃肠道和胰腺有着丰富的神经支配，通过各自的内感知系统调控摄食行为及糖脂代谢稳态。骨内感知系统通过协调全身能量代谢，帮助维持骨代谢活动的能量需求。

四、降低PGE2作为治疗骨相关疼痛策略

病理条件下，骨稳态失衡，炎症细胞侵入骨与骨软骨组织，分泌大量炎性因子导致疼痛相关表型，破骨细胞异常激活，大量破骨前体细胞分泌Netrin1诱导伤害性感觉神经长入空洞终板及软骨下骨，引发下腰痛及关节疼痛。相关研究发表在Nature Communications [17]、JCI [18]（图4）。同时，感觉神经在终板和软骨下骨长入，通过在局部感受PGE2在内的炎症因子刺激，激活Nav1.8阳性伤害性感觉神经元激活，导致疼痛[19]（图4）。研究还发现通过低剂量的塞来昔布以及在骨缺损处植入还有二价金属离子的生物材料可以有效维持骨骼和退变空洞骨性终板内PGE2的浓度，激活骨内感知系统，维持骨稳态促进骨修复[20, 21]。因此对骨内感知系统机制的深入研究有助于提供骨相关疾病的治疗新视角（图4）。

图4 骨骼稳态和失衡（病理条件下）的骨内感知系统

（图源：Lv X, et al., Cell Metab, 2022）

五、总结与展望

除了骨和关节之外，运动系统其他组织包括肌肉，肌腱，韧带等同样和中枢神经系统有着关联，因此有理由期待着对运动系统内感知系统的进一步认识。鉴于骨和神经系统复杂密切的联系，除了成骨细胞分泌的前列腺素E2（PGE2）通过感觉神经EP4受体以外的其他细胞同骨内感知系统通过何种介质产生联系值得进一步探讨。中枢神经系统除了下丘脑是否其他脑区包括海马，丘脑，杏仁核参与接收，处理运动系统内感知信号，仍有待进一步研究。更具有转化意义的研究是在于在各种病理条件下，骨内感知系统如何进行工作，产生疼痛，调控维持局部稳态，甚至影响情绪等，这些研究在未来都非常值得期待。

骨内感知系统这一概念的提出和证实打破了以往认为骨衰老主要由于骨代谢局部成骨、破骨体系紊乱引起的传统思维框架，使得学界对内感知系统的功能得到进一步的认可，同时也显著推动神经系统调控骨领域的研究水平。骨内感知系统加强了骨和其他器官之间的联系，为调控全身机体稳态及能量代谢平衡提供了充足的理论依据，指明了骨研究领域未来的研究发展方向。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.025

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